Hamilton Othanel Smith (* 23. srpna 1931) je americký biochemik a mikrobiolog. Spolu s Wernerem Arberem a Danielem Nathansem je nositelem Nobelovy ceny za fyziologii a lékařství za rok 1978, kterou dostal za podíl na objevu restrikční endonukleázy typu II. Patří také mezi průkopníky genomiky.