V soubojích 21. ročníku Jihomoravského krajského přeboru 1980/81 (jedna ze skupin 4. fotbalové ligy) se utkalo 16 týmů každý s každým dvoukolovým systémem podzim–jaro. Tento ročník začal v srpnu 1980 a skončil v červnu 1981.Byl to poslední ročník ve čtvrtoligové historii Jihomoravského krajského přeboru (1965/66 – 1968/69, 1977/78 – 1980/81). Po sezoně byla provedena reorganizace nižších soutěží, Jihomoravský krajský přebor je od sezony 1981/82 až dosud jednou ze skupin 5. nejvyšší soutěže.
