Expedice 21 byla jednadvacátou výpravou na Mezinárodní vesmírné stanici. Expedice byla zahájena odletem kosmické lodě Sojuz TMA-14 od stanice 11. října 2009 a trvala do odletu Sojuzu TMA-15 1. prosince 2009. Velitelem Expedice 21 a prvním velitelem ISS z ESA byl belgický astronaut Frank De Winne.Sojuz TMA-15 a Sojuz TMA-16 připojené k modulu Zarja sloužily u ISS jako záchranné lodě.